Nel 1212, secondo la tradizione, San Francesco d’Assisi è a Prato per venerare la Sacra Cintola. Da questo fatto scaturisce la nascita della prima comunità di frati, che aderenti a quel “Propositum Vitae” che fu la primitiva regola francescana, da qui a poco, darà origine al nostro complesso.
Già agli inizi del 1228, due anni dopo la morte del Santo è documentata la prima piccola Chiesa di San Francesco in Prato, che quindi risulta essere la prima chiesa dedicata a San Francesco, prima ancora della grande basilica di Assisi avviata il 17 luglio dello stesso anno, mentre il 24 luglio, solo otto giorni dopo che papa Gregorio IX aveva proclamato Santo il Poverello d’Assisi, il Comune di Prato comprò per i frati Minori un’altra porzione di terreno, «nel luogo detto l’Oliveto» dove fino ad allora c’era stato il patibolo per le esecuzioni dei condannati a morte, perché vi potessero costruire l’attuale chiesa e il convento.
Nel 1233 troviamo per la prima volta citata in un atto ufficiale l’Opera di San Francesco (Operi Santi Francisci), ossia la fabbrica della chiesa e del convento, alla quale tale Mainetto figlio del fu Spedalieri lasciò «triginta soldos denariorum».
Tra il 1240 e il 1250 viene costruito su precedenti strutture il “Castello dell’Imperatore” (l’unico castello federiciano dell’Italia centro-settentrionale) per farne sede del vicario di Federico II di Svevia.
In linea col periodo, a seguito di importanti interventi comunali per l’ampliamento della cinta muraria, fu possibile costruire una nuova grande chiesa, l’attuale, iniziata nel 1280 e terminata nel 1284, in soli quattro anni. La facciata si completò più lentamente, ma già nel 1313 era finito il portale.
Nei primi anni del XIV secolo fu edificata la Cappella Regnadori. Nello stesso periodo cominciavano i lavori di costruzione dell’Oratorio di San Girolamo e del Capitolo (conosciuta anche come Cappella Migliorati) dove si svolse il Capitolo Provinciale dell’ordine del 1313.
Entro il 1330 furono realizzati, a ridosso dell’ampliamento delle mura cittadine la sacrestia, il refettorio e i dormitori, mentre nel XV secolo si costruì il chiostro e i nuovi ambienti intorno ad esso.
Nel 1383 Francesco di Marco Datini si stabilisce definitivamente a Prato. Da questo momento l’intero complesso subisce un notevole slancio artistico, basti pensare che da qui a poco lavoreranno tra i migliori artisti e artigiani dell’epoca: da Agnolo Gaddi a Tommaso del Mazza e Francesco d’Arrigo, da Niccolò Gerini e Giovanni di Tano Fei a Lippo di Beninvieni, Niccolò di Piero Lamberti, Maso di Bartolomeo, Pasquino da Montepulciano, Giuliano da San Gallo e Filippo Lippi, solo per citarne alcuni.
Tra il 1492 e il 1494, su commissione della famiglia Ginori, fu eretto l’Oratorio di Sant’Antonio abate quale sede della compagnia dell’Ordine dei cavalieri gerosolimitani.
Il 15 gennaio 1508 la chiesa fu consacrata solennemente da Giovanni da Prato, dell’ordine dei frati minori conventuali e vescovo dell’Aquila.
Nei secoli seguenti chiesa e convento vennero più volte aggiornati, soprattutto nel seicento, senza subire però eccessive trasformazioni strutturali.
Il 13 maggio 1793 ai padri di San Francesco fu affidata la cura della prioria, qui trasferita dall’antica chiesa di San Donato su Piazza del Comune, da cui il titolo, tuttora in essere, di Parrocchia di San Donato in San Francesco.
Il primo di luglio del 1808 il convento viene soppresso dal governo di Napoleone Bonaparte. Da questo momento in poi tutta la “fabbrica” dell’antico convento viene data in uso alla canonica della parrocchia di S. Donato.
Tra il 1798 e il 1801, su disegno dell’architetto pratese Antonio Benini, fu realizzato, a sinistra della chiesa, il campanile a torre.
Il 10 luglio 1818, con motu-proprio granducale, la cura della parrocchia passò ai padri Carmelitani scalzi provenienti dal convento della Pietà di Prato che vi resteranno ininterrottamente fino al 2000.
Nel 1902 – 1904 furono condotti radicali restauri della chiesa che comportarono l’eliminazione degli interventi post rinascimentali e il ripristino in stile neogotico degli interni (su progetto di Ezio Cerpi).